Ганс Гольбейн. Портрет английского короля Генриха VIII. 1540 год / Wikimedia Commons
Правда ли, что для определения диабета у пациента древние медики пробовали человеческую мочу на вкус? Почему больные диабетом чувствовали себя лучше, находясь в осажденной крепости? И как опыты над лучшими друзьями человека помогли в создании искусственного инсулина?
Что это за болезнь?
Диабет – общее название заболеваний, характеризующееся обильным выделением мочи. Происходит от греческого глагола διαβαινω – "протекаю", "прохожу через". Слово διαβητης переводится как "циркуль, компас, плотничий отвес, сифон". Скорее всего, именно последнее значение повлияло на появление медицинского термина, так как моча слишком быстро выделялась из организма.
Различают два типа диабета – первого и второго типа, а также такие виды диабета, как глюкозо-фосфат-аминовый, почечный, гестационный диабет. Первые два вида диабета связаны со способностью организма регулировать уровень сахараi
Как объясняли диабет в прошлом?
Понятие "диабет" было введено древнегреческим врачом Аретеем Каппадокийским (30–90 гг. н.э.). Он описал заболевание, симптомами которого являлись чрезмерная жажда, учащенное мочеиспускание, потеря веса:
"Пациенты, не переставая, выделяют воду непрерывным потоком, как сквозь открытые водопроводные трубы. Жизнь коротка, неприятна и мучительна, жажда неутолима, прием жидкости чрезмерен и не соразмерен огромному количеству мочи из-за еще большего мочеизнурения. Ничего не может удержать их от приема жидкости и выделения мочи. Если ненадолго они отказываются от приема жидкости, у них пересыхает во рту, кожа и слизистые становятся сухими; у пациентов отмечается тошнота, они возбуждены и в течение короткого промежутка времени погибают"
Галенi
В индийской медицине диабет тоже прочно ассоциировался с частым мочеиспусканием. В 5-6 вв. до н.э. два известных индийских медика Сушрута и Чарака описали несколько заболеваний с общей патологией, среди которых было "сладкое мочеиспускание", т.е. моча имела характерный сладкий привкус. Больные к тому же страдали от чрезвычайной жажды и неприятного запаха изо рта. Кстати, уроскопияi
Новую интерпретацию предложил Парацельс (1493 – 1541).i
В 1670 оксфордский ученый Томас Уиллис впервые в европейской медицине заметил, что у одних больных, страдающих полиурией, привкус мочи сладкий, а у других – нет. Выяснилось это прозаично – на некоторые баночки с мочой слетались мухи, а другие были им неинтересны. Лишь спустя почти сто лет в 1776 году Мэтью Добсон докажет наличие сахара в моче и крови. Оставалось понять, что влияет на содержание сахара в крови.
Лечение
В разные времена диабет предлагали лечить травами, кровопусканием или опиумомi
Персидский врач 10 века Авиценна подробно описал диабет в "Каноне врачебной науки". К привычным чертам болезни, таким, как повышенный аппетит и чрезмерное мочеиспускание, Авиценна добавил половое бессилие и описал возникновение гангрены. Он предлагал лечить диабет при помощи люпина, пажитника и куркумы. Примечательно, что на мусульманском Востоке появилось и первое отдельное сочинение, посвященное диабету. Его составил в начале 13 века в государстве Айюбидов Абдул-Латиф ибн Юсуф аль-Багдади. Трактат представлял собой выдержки из сочинений античных и сирийских медиков с собственными замечаниями аль-Багдади.
Вне зависимости от способов лечения, диабетик после первых проявлений болезни умирал в течение нескольких лет довольно мучительной смертью. Сохранилось множество описаний симптомов, с которыми жили больные диабетом люди. Можно вспомнить хотя бы английского короля Генриха VIII (1491–1547), у которого ученые предполагают наличие диабета при жизни. В последние годы правления у него развилась гангрена, он весил около 160 кг и очень мало и медленно передвигался. У других пациентов того времени обнаруживались и болезни глаз (вплоть до слепоты), камни в почках, а также запах ацетона изо рта.
Схелте Болстверт. Исцеление Иннокентия Карфагенянина святым Августином. 1586-1659 гг. Больной страдал гангреной. / Wellcome Collection
Научный прорыв
В 1794 году Джон Питер Франк официально выделил сахарный диабет – diabetes mellitus (то есть медовый диабет) и diabetes insipidus (то есть несахарный диабет). Он называл главной причиной заболевания изменение крови. Правда, за несколько лет до этого (в 1788 году) во время ряда вскрытий Томас Коули заметил интересные корреляции с формой поджелудочной железыi
Одним из первопроходцев был физиолог Клод Бернар (1813-1878). Во время операции на желудочно-кишечном тракте собак он попробовал перевязать поджелудочные протоки, что в итоге привело к разрушению поджелудочной железы.
Еще одно интересное наблюдение сделал в 1870 году французский врач Апполинер Бушар. Он заметил, что недоедающие больные во время осады Парижа в ходе франко-прусской войны 1870-1871 чудесным образом стали чувствовать себя лучше, так как произошло понижение количество глюкозы.
Изобретение инсулина
Пристальное изучение поджелудочной железы принадлежит Йозефу фон Мерингу (1849–1908) и Оскару Минковскому (1858–1931). После полного удаления поджелудочной у экспериментальной собаки, у нее развился диабет: отмечалось наличие глюкозы в моче в сочетании с полиурией, выраженный голод, потеря веса и астения. Когда же он пересадил небольшой оставшийся участок поджелудочной железы подкожно в область передней брюшной стенки, то диабет перестал развиваться. Этот факт окончательно подтвердил, что поджелудочная железа вырабатывает "нечто", необходимое для регуляции углеводногоi
Французский исследователь Эдуард Лагесс в 1893 году локализовал источник выделения. Он обратил внимание на небольшие клеточные образования поджелудочной железы, которые играли важную роль в процессе пищеварения. Эти скопления были названы в честь их первооткрывателя, Пауля Лангерганса, "островками Лангерганса". Еще в 1869 году Пауль Лангерганс описал эти скопления клеток, отличающиеся от основной ткани поджелудочной железы.
Чуть позднее (и почти синхронно) ученый из Франции Жан де Мейер и английский ученый Эдвард Шарпи-Шефер заметили, что островки Лангерганса выделяют секрет – гормон, названный инсулином (лат. insula – остров), способствующий накоплению гликогенаi
С изучением роли поджелудочной железы появлялись идеи, как можно смоделировать схожие органические процессы. Джордж Людвиг Зуэльцер выделял из поджелудочной железы кроликов, собак и телят экстракт, который ввели нескольким больным диабетом, один из них находился в коме. На удивление последний даже очнулся, но затем его одолели побочные эффекты – жар, слабость, аллергия.
Важнее оказались опыты румынского ученого Николае Паулеску (1869–1931), которые он проводил на больной диабетом собаке. Четвероногому пациенту вводили сыворотку из поджелудочной железы другой собаки. Эту сыворотку Паулеску назвал "панкреином"i
Группа ученых из Торонто – профессора Фредерик Бантинг и Джон Маклеод, химик Джеймс Коллип и аспирант Чарльз Бест – в 1921-1922 годах смогли не только искусственно синтезировать гормон инсулин, но и доказать его действие. Первоначально они действовали так же, как и Паулеску, – предлагали восполнить недостаток гормона через потребление поджелудочной железы или экстракта, выделенного из нее. Но это не имело эффекта, так как инсулин разрушался раньше, чем препарат попадал в организм. На новые эксперименты их подтолкнула статья Мозеса Баррона, в которой было отмечено, что при перевязанных поджелудочных протоках островки Лангерганса не разрушаются. Позднее выяснилось, что можно получать экстракт поджелудочной железы еще быстрее и проще, используя недоразвившиеся плоды рогатого скота, когда железа уже функционирует, но еще не вырабатывает внешнесекреторные клетки. В этом случае ничего перевязывать не нужно.
Чарльз Бест и Фредерик Бантинг с собакой, больной диабетом / Photo by Hulton Archive/Getty Images
Эксперименты на собаках прошли удачно, и ученые приступили к тестированию на людях. В начале января 1922 г. врачи из больницы Торонто ввели экстракт поджелудочной железы 14‑летнему мальчику с тяжелым диабетом, Леонарду Томпсону. Инъекция способствовала лишь небольшому снижению уровня сахара в крови и моче, не повлияв на клиническую картину, кроме того, вызвала образование абсцесса, то есть гнойного воспаления. Лечение немедленно прекратили. Тогда к эксперименту присоединился Джеймс Коллип, который предложил усовершенствовать экстракт, сделав его более концентрированным. Леонарду сделали еще одну инъекцию, улучшенную. Результаты не заставили себя ждать: уровень глюкозы в крови упал до нормы, а кетонурияi
Леонард Томпсон. Первый пациент, получивший инъекцию инсулина / nsulin.library.utoronto.ca
Бантингу и Маклауду была присуждена Нобелевская премия 1923 года по физиологии и медицине. Беста в списке не оказалось. Фредерик Бантингi
Желая, чтобы как можно больше больных диабетом могло облегчить свою жизнь, ученые продали патент на свое изобретение за 1 символический доллар университету Торонто. Однако производство и распространение инсулина было слишком дорогостоящим, поэтому вскоре университет продал патент фармацевтическим компаниям.
Девочка-диабетик до и после введения инсулина / Welcome Collection
Выделились два основных производителя – Lilly в Соединенных Штатах и Novo в Дании. В 1946 году сотрудник Novo Ганс Христиан Хагедорн открыл так называемый НПХ-инсулин, продлевающий действие инсулина, и это дало возможность людям с сахарным диабетом получать меньше инъекций. Но это изобретение не могло удовлетворить потребности в инсулине, которые стремительно увеличивались. Очищать экстракт свиной поджелудочной железы становилось дорого и долго. Это требовало поиска способов синтезировать препарат в лаборатории.
Прорывом в этом направлении стало открытие Фредерика Сэнгера в 1951 году – он раскрыл аминокислотную последовательность человеческого инсулина, за что в 1958 г. получил Нобелевскую премию. Этот метод еще часто называют генно-инженерным инсулином, указывая, таким образом, на способ его получения.
Ампула с инсулином в 1923 году / Photo by SSPL/Getty Images
Потом появился рекомбинантный инсулин. Он вырабатывается штаммами дрожжей, а также кишечными палочками, помещенными в особую питательную среду. При этом количество полученного вещества столь велико, что можно полностью отказаться от применения препаратов, полученных из органов животных. К 1980-м годам инсулин стал повсеместно применяться для лечения диабета – стали появляться инсулиновые помпы и шприц-ручки.
Сегодня даже говорят о возможности отмены инъекций и переходе на таблетки. В 2019 году в США появилась информация о том, что одобрен семаглутид в таблетках. Это удобно, поскольку избавляет человека от необходимости постоянно брать с собой шприцы и растворы для инъекций.
ЧТО ПОЧИТАТЬ
1. Герасименко О.А. Оскар Минковский - открытие, изменившее мир // Сахарный диабет. № 11 (4). 2008. С. 102-103.
2. Gemmill CL. The Greek concept of diabetes // Bulletin New York Academy Med. No 48 (8). 1972. P. 1033-1036.
3. Maggie B. Covington, MD. Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Diabetes // Diabetes Spectr. No 14 (3). 2001. P. 154–159.
4. Furdell E.L. Fatal Thirst: Diabetes in Britain until Insulin. Leiden, 2009.
5. Karamanou M, Protogerou A, Tsoucalas G, Androutsos G, Poulakou-Rebelakou E. Milestones in the history of diabetes mellitus: The main contributors // World Journal of Diabetes. No 10;7(1). 2016. Р.1-7.
6. Poretsky L. Principles of Diabetes Mellitus. Springer: New York. 2010.